[導讀] 對藥典新增比表面積測定法和固體(tǐ)密度測定法的解讀和儀器應對方案。
近日，國家藥監局發布的2020年版《中(zhōng)國藥典》将自2020年12月30日起開(kāi)始實施。本版藥典持續完善了以凡例爲基本要求、總則爲總體(tǐ)規定、指導原則爲技術引導、品種正文爲具體(tǐ)要求的要點框架，其符合藥品管理法，且緊跟标準發展的趨勢。
2020年版《中(zhōng)國藥典》共收載品種5911種，新增319種，修訂3177種，不再收載10種，品種調整合并4種。
一(yī)部中(zhōng)藥收載2711種，其中(zhōng)新增117種、修訂452種；
二部化學藥收載2712種，其中(zhōng)新增117種、修訂2387種；
三部生(shēng)物(wù)制品收載153種，其中(zhōng)新增20種、修訂126種，新增生(shēng)物(wù)制品通則2個、總論4個；
四部收載通用技術要求361個，其中(zhōng)制劑通則38個(修訂35個)、檢測方法及其他通則281個(新增35個、修訂51個)、指導原則42個(新增12個、修訂12個)；藥用輔料收載335種，其中(zhōng)新增65種、修訂212種。
2020版《中(zhōng)國藥典》案例解讀 現對2020年版《中(zhōng)國藥典》一(yī)些案例進行解讀如下(xià)：
1、企業的注冊标準已經對2015年版藥典相關品種進行評估的，且2015年版與2020年版藥典品種質量标準和檢測方法無變化的，是否需要重新對産品進行評估?
答:雖然品種正文内容與2020年版藥典品種規定無變化，但由于2020年版藥典通用性要求，包括凡例、通則、制劑通則以及通用性檢驗方法等進行了全面的增修訂，因此，生(shēng)産企業仍需針對2020年版藥典通用性要求方面對本産品進行相應的評估。
2、國家藥監局2020年第78号公告中(zhōng)規定，2020年版藥典自2020年12月30日起實施“。如何界定産品的執行日期?
答:按是曆版藥典執行慣例要求，自2020年12月30日起生(shēng)産或進口的藥品應符合2020年版藥典的相關規定。
3、制劑中(zhōng)間體(tǐ)是否也需要按照制劑的藥典标準進行提高?
答:生(shēng)産企業根據需求，自行對制劑中(zhōng)間體(tǐ)的質量标準進行評估，确保其生(shēng)産的制劑應符合2020版藥典要求。按批準文号管理的制劑中(zhōng)間體(tǐ)必須符合要求或者進行變更申請。
4、在2020年版《中(zhōng)國藥典》新增的通用技術中(zhōng)，我(wǒ)(wǒ)們可以看到“0991比表面積測定法"、“0992固體(tǐ)密度測定法"在列。那麽，爲什麽要新增“0991 比表面積測定法"、“0992 固體(tǐ)密度測定法"呢？
答：首先，比表面積和固體(tǐ)密度是輔料的重要功能性指标之一(yī)，它對于粘合劑、稀釋劑、崩解劑、助流劑、抗結塊劑和潤滑劑等具有重要意義。如對于潤滑劑而言，比表面積顯著影響其潤滑效果，因爲潤滑劑要起到潤滑效果的前提，就是要能均勻地分(fēn)散在顆粒的表面，粒徑越小(xiǎo)，比表面積越大(dà)，越容易在混合過程中(zhōng)均勻分(fēn)布。其次，在藥典功能相關指标中(zhōng)還可以看到，很多藥物(wù)粉體(tǐ)中(zhōng)都要求測試比表面積、真密度指标，尤其氫氧化鋁、膠态二氧化矽、硬脂酸鎂、硬質富馬酸鈉等藥物(wù)還需要給出比表面積的标示值。這是由于《美國藥典》、《歐洲藥典》、《日本藥典》等均已收載比表面積測定，《中(zhōng)國藥典》爲緊跟标準發展的趨勢，所以有必要将比表面積測定收載入《中(zhōng)國藥典》。
一(yī)、0991 比表面積測定法
國标中(zhōng)規定固體(tǐ)材料單位質量的表面積即爲比表面積，而在藥典中(zhōng)比表面積系指單位質量粉體(tǐ)的總表面積，單位均爲平方米每克（m2/g）。理想的非孔材料隻具有外(wài)表面積，通過研磨等分(fēn)割方法可以增加其外(wài)表面積，但增加表面積的效果有限。例如，邊長爲1 cm密度爲1 cm³/g的立方體(tǐ)的比表面積爲0.006 m2/g，将其分(fēn)割成邊長爲1μm的小(xiǎo)立方體(tǐ)時比表面積增大(dà)至6 m2/g。而對于有孔和多孔材料其具有外(wài)表面積和内表面積，總表面積最大(dà)可達幾千平方米每克，這種材料大(dà)比表面積主要是由豐富的孔道結構提供的，因此，通過球磨、研磨等機械方法很難有效改善其比表面積。
在藥典中(zhōng)規定對比表面積的測定方法采用物(wù)理吸附法，即當氣體(tǐ)被粉體(tǐ)的表面物(wù)理吸附時，可通過測定粉體(tǐ)表面對氣體(tǐ)單分(fēn)子層的吸附量得到粉體(tǐ)的比表面積。物(wù)理吸附是被測粉體(tǐ)（吸附劑）的表面與被吸附氣體(tǐ)（吸附質）之間形成分(fēn)子間吸引力（即範德華力）的結果，它是一(yī)種可逆過程。物(wù)理吸附的本質是由于粉體(tǐ)表面受力不均勻，會産生(shēng)一(yī)個剩餘力場，這樣氣體(tǐ)分(fēn)子就被吸附在吸附劑表面。随溫度升高，氣體(tǐ)(或液體(tǐ))分(fēn)子的動能增加，越來越多地氣體(tǐ)(或液體(tǐ))分(fēn)子會脫離(lí)粉體(tǐ)而進入氣體(tǐ)(或液體(tǐ))中(zhōng)，而吸附劑本身性質未發生(shēng)變化，即脫附。理論和實踐證明這種吸附—脫附的氮吸附法是目前最爲可靠和有效的表征粉體(tǐ)材料表面特性的方法，測試的準确性和一(yī)緻性受到普遍的認可。
目前氣體(tǐ)吸附原理的比表面積測定法主要有三種，動态流動法（如下(xià)左圖）、容量法（如下(xià)圖中(zhōng)）和重量法（如下(xià)圖右），這三種方法都收錄于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010氣體(tǐ)吸附BET法測定固态物(wù)質比表面積》中(zhōng)。國外(wài)主流藥典隻收載了前兩種方法，2020年版《中(zhōng)國藥典》也與國外(wài)藥典相同，目前隻收載了容量法和動态流動法。重量法主要用于水蒸氣、有機蒸汽的吸附測定。
1、動态流動法（藥典第一(yī)法）
動态流動法也叫動态色譜法。即測試過程中(zhōng)，一(yī)定比例混合的氣體(tǐ)（吸附質（N2）與載氣（He））動态流過樣品，低溫下(xià)（液氮溫度）吸附平衡後，升高溫度進行脫附。通過檢測脫附過程中(zhōng)氮氣濃度的變化，可以得到脫附峰面積與定量純氮氣峰面積的比進而得到吸附量，之後按BET方程作圖并計算即可得到供試品的比表面積。儀器裝置如下(xià)圖：
儀器特點：
a）4個分(fēn)析位，測試效率高（20min/4個樣）；
b）測量範圍廣，可測定比表面積在0.01m2/g以上的材料；
c）量精度高、重現性好，标準物(wù)質重複性誤差≦2%；
d）測試過程全自動程序控制。該儀器廣泛應用于藥品輔料等生(shēng)産線的産品快速檢測與監測。
2、容量法（藥典第二法）
容量法也叫靜态容量法。即向一(yī)定容積的樣品管（真空狀态）内投入一(yī)定量的吸附質（氮氣），通過測定吸附脫附前後壓力變化，通過理想氣體(tǐ)狀态方程可以得到供試品不同相對壓力下(xià)的吸附量，之後按BET方程可以計算得到供試品的比表面積。該方法不僅可以測試材料的比表面積，還可以得到樣品中(zhōng)孔徑大(dà)小(xiǎo)。儀器裝置如下(xià)圖：
BSD-PS型比表面積及孔徑分(fēn)析儀
儀器特點：
a）分(fēn)别有1個分(fēn)析位（BSD-PS1型）、2個分(fēn)析位（BSD-PS2型）、4個分(fēn)析位（BSD-PS4型）三種型号可以選擇，以滿足不同客戶需求；
b）可測試比表面積在0.01m2/g以上的材料，測試精度高重現性好重複性誤差≦2%；
c）脫氣位具有渦旋降塵防污染裝置，結合軟件防抽飛程序可以有效避免揮發物(wù)污染裝置内部；
d）測試過程全自動化智能化運行，且可以測試孔徑大(dà)小(xiǎo)。該儀器不僅适用于藥品輔料等生(shēng)産線的産品檢測，還适用于藥品輔料等産品比表面積及孔徑的研究。
二、0992固體(tǐ)密度測定法
固體(tǐ)密度是指在溫度下(xià)單位物(wù)質體(tǐ)積的質量，固體(tǐ)密度的單位可以用g/cm3，或者kg/m3表示。
實際操作中(zhōng)，固體(tǐ)密度有以下(xià)三種表示方法：
a、真密度:物(wù)質的真密度是單位體(tǐ)積上的平均質量，不計由于分(fēn)子堆積排列造成的空隙體(tǐ)積。這是物(wù)質的内在性質，與測定方法無關。晶體(tǐ)的密度可由其大(dà)小(xiǎo)和晶胞組成測得。
b、顆粒密度:又(yòu)稱爲粒密度，是單位顆粒體(tǐ)積上的平均質量。除了物(wù)質本身的體(tǐ)積，顆粒體(tǐ)積還包括顆粒表面及内部一(yī)些小(xiǎo)于限制尺寸的細孔的體(tǐ)積。尺寸限制取決于測定方法。
c、堆密度:又(yòu)稱爲松密度，是待測樣品自然地充填規定容器時，單位容積待測樣品的質量。測定堆密度時，待測樣品的體(tǐ)積包含其樣品自身體(tǐ)積及其内部空隙體(tǐ)積。因此，堆密度測定值取決于粉末顆粒的密度及其堆積方式。
本法适用于測定原料藥、藥用輔料等的顆粒密度。測定原理爲氣體(tǐ)置換法，即在測定顆粒密度時，假設在一(yī)封閉體(tǐ)系中(zhōng)，測試氣體(tǐ)被樣品置換掉的體(tǐ)積等同于樣品本身體(tǐ)積。若樣品不含測試氣體(tǐ)無法進入的空隙或密封針孔，則所得密度應與真密度一(yī)緻。
藥典規定的“固體(tǐ)密度"是“顆粒密度"，而不是“真密度"，但測定法要求的裝置爲“氣體(tǐ)置換法真密度儀"！
真密度儀也叫氦真密度儀，采用排開(kāi)氦氣的體(tǐ)積來确定樣品骨架體(tǐ)積，從而得到固體(tǐ)密度。符合2020藥典固體(tǐ)密度測定法要求的“氣體(tǐ)置換法"。
儀器特點：
a）測試效率高，3min/樣；
b）準确度高，重複性好；
c）具有技術的氣控閥，零發熱，有效提高氣體(tǐ)體(tǐ)積定量。該方法适用于藥典0992固體(tǐ)密度測定法。
附加：重量法動态水蒸汽吸附DVS
重量法動态水蒸汽吸附雖非藥典新增項，但近年來，随着制藥行業的發展，重量法水蒸汽吸附常被用于研究藥品輔料及成品的水蒸汽吸附量及吸附速率以評價材料的吸潮等對材料性能的影響。該方法測試過程通過微量天平稱量一(yī)定相對分(fēn)壓下(xià)樣品吸脫附前後重量的變化來測定樣品對特定蒸汽、氣體(tǐ)的吸脫附量及速度。
且該方法相比于容量法具有以下(xià)優點：
a）不采用任何折中(zhōng)近似處理；
b）不存在無溫區分(fēn)布、氣體(tǐ)非理想化校正等誤差來源；
c）彌補了容量法無法測試實時等壓吸附速度、無法準确描述材料吸附動力學特性的缺陷。
儀器特點：
a）多站同時分(fēn)析，解決效率難題；
b）高精度BSD恒壓控制程序；
c）一(yī)緻的吸附環境，便于平行比較；
d）重量、時間、溫度、壓力同步顯示；
e）長時間全自動運行
